当敲除ETC复合物I关键亚基编码基因NDUFS2时，细胞对于GPX4抑制剂RSL3诱导的铁死亡表现出更高的敏感性，并且展现出更高水平的线粒体脂质过氧化。NDUFS2缺失增加了CoQ/CoQH2比例，并且在缺乏COQ2（CoQ生物合成关键酶）的细胞中，敲除NDUFS2对于细胞对铁死亡诱导剂的敏感性没有影响。作为NADH-醌氧化还原酶的酵母源NDI1，在将NADH2氧化为NAD+的同时，将CoQ还原为CoQH2，且在此过程中不进行质子泵送。在NDUFS2缺失细胞中，恢复表达NDI1可以消除由NDUFS2缺失引起的对RSL3增敏效应，这表明ETC复合物I抑制铁死亡的作用与其质子泵功能无关。因此，ETC复合物I的缺失通过减少线粒体中CoQH2的生成使细胞对铁死亡更为敏感，并且与其泵送质子或生成NAD+的功能无关。
有趣的是，ETC复合物I抑制剂不影响GPX4抑制诱导的铁死亡，这表明ETC复合物I抑制剂处理与NDUFS2缺失引起的铁死亡增敏效应存在差异。与NDUFS2缺失相比，ETC复合物I抑制剂处理不仅增加了CoQ/CoQH2比例，还导致ADP/ATP水平升高。产生这种差异的原因可能是NDUFS2的敲除过程中细胞伴随着生成ATP的补偿机制。ETC复合物I抑制剂处理导致的高ADP/ATP水平引发能量应激并诱导AMPK激活，抑制铁死亡的发生。而在AMPK缺失细胞中，ETC复合物I抑制剂处理显著增加了细胞对铁死亡诱导剂的敏感性。总的来说，ETC复合物I抑制剂处理与基因缺失细胞相比，AMPK激活的差异是导致不同铁死亡增敏效应的基础。
LKB1是AMPK的上游激酶，在多种肿瘤中发生突变，并且LKB1突变型肿瘤中呈现较低的AMPK活化水平。进一步研究表明，ETC复合物I抑制剂使五种不同LKB1-AMPK失活的移植瘤模型对铁死亡诱导治疗（放疗）更为敏感。这包括对照和AMPK抑制剂Compound C处理的HT-1080移植瘤模型；AMPK野生型和敲除的HT-1080移植瘤模型；LKB1野生型和敲除的NCI-H292移植瘤模型；LKB1野生型和突变型肺癌患者来源的移植瘤模型；以及Lkb1野生型和敲除的LKR-13同种移植瘤模型。以上结果表明，ETC复合物I抑制剂与放疗的组合可作为治疗LKB1突变型肿瘤的铁死亡诱导新策略（图1）。
参考文献
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