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文献速递 | PNAS | 张传茂团队揭示核膜出芽促进衰老的机制及ERK1/2持续性激活在抗衰老中的作用

时间 12/4/2024 11:01:54 PM

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基因组不稳定（genomic instability）、端粒磨损（telomere attrition）、表观遗传改变（epigenetic alterations）等是衰老的标志【1】，探究其中的调控机制不仅有助于了解衰老的本质，还将为衰老相关疾病的干预提供理论依据。人类早老症（Hutchinson–Gilford progeria syndrome）是一种罕见的、系统性的加速性衰老疾病，90%的患者是由早老蛋白progerin表达所引起的【2, 3】。早老症患者表现出脱发、皮肤皱缩、皮下脂肪缺失、动脉粥样硬化等症状（https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/7467/progeria），与正常衰老的症状极为相似。因此，近年来早老症模型越来越多地被用于衰老机制的研究【4-6】。

2024年10月1日，PNAS杂志在线发表了北京大学/昆明理工大学张传茂课题组的题为Nuclear envelope budding inhibition slows down progerin-induced aging process的最新研究论文。该研究阐明了核膜出芽（nuclear envelope budding）介导的染色质丢失、端粒丢失促进衰老的分子机制，进一步通过高通量筛选鉴定到核膜出芽抑制剂毛壳素（chaetocin），并揭示了chaetocin通过持续性激活ERK1/2来扰乱progerin的核膜定位，进而抑制核膜出芽。该研究揭示了核膜出芽在衰老中的作用以及chaetocin和ERK1/2持续性激活在抗衰老中的作用，这为早老症以及衰老相关疾病的干预提供了新思路。

研究人员通过分离早老症患者和小鼠模型的原代皮肤成纤维细胞（primary dermal fibroblasts），并结合小鼠肝脏、心脏、肾脏的病理切片分析，发现progerin诱导了核膜出芽；并揭示了出芽过程依赖于lamin A/C，但受到内层核膜蛋白emerin的抑制。核膜出芽将染色质、端粒等物质转运到细胞质中，后经溶酶体途径降解，从而引起了基因组不稳定和端粒不稳定，进而加速了衰老过程。研究人员接下来探究了核膜出芽的干预策略。研究发现，progerin的核膜定位是引起核膜出芽的先决条件，扰乱progerin的核膜定位可以有效地抑制核膜出芽。基于此，研究人员建立了基于progerin亚细胞定位的高通量筛选体系，并成功鉴定到天然产物chaetocin可以显著地隔绝progerin在核膜上的定位，并使其在核质中形成聚集体，从而有效地抑制核膜出芽，缓解染色质丢失和端粒丢失。小鼠体内实验表明，chaetocin可以抑制组织器官中衰老相关分泌表型（Senescence-Associated Secretory Phenotype，SASP）基因的表达，缓解早老症小鼠的脱发、血管平滑肌丢失、组织器官纤维化等症状，延长早老症小鼠寿命。

研究人员进一步发现chaetocin通过持续性激活ERK1/2来扰乱progerin的核膜定位，进而抑制核膜出芽。因此，该研究揭示了ERK1/2持续性激活在抗衰老中的作用。研究人员还发现chaetocin激活ERK1/2并不依赖于MEK1/2，可能是通过靶向ERK1/2的磷酸酶DUSP6实现的。传统的MEK1/2-ERK1/2信号通路，只是短暂性地激活ERK1/2，对于核膜出芽没有抑制效果。这些结果提示，传统的MEK1/2-ERK1/2信号通路可能在抗衰老中具有局限性。

综上所述，该研究不仅揭示了核膜出芽在衰老中的作用，还鉴定到chaetocin和ERK1/2持续性激活的抗衰老效果，这为衰老相关疾病的干预提供了新策略。

北京大学王向阳博士、北京儿童医院皮肤科马琳主任为本论文的共同一作，北京大学/昆明理工大学张传茂教授为本论文的通讯作者。清华大学陆娣博士、北京大学赵淦博士和任合博士为本论文作出了重要贡献，北京儿童医院李巍教授、清华大学俞立教授、北京大学陈建国教授和张博教授为本论文提供了指导和帮助，北京大学凤凰中心/仪器平台为本论文提供了技术支持。

原文链接：

https://doi.org/10.1073/pnas.2321378121

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