皮肤是保护机体对抗外界环境刺激的第一道防线，当皮肤受损时，位于表皮基底层的皮肤干细胞（SSCs）会发生迁移和分化以补充受损的组织以维持皮肤稳态。表皮分化的异常会导致一系列皮肤疾病如皮肤癌的发生。
自噬（Autophagy）是广泛存在于真核细胞内的重要降解途径，通过双层膜结构的自噬体“囊泡”将受损的细胞器和其他大分子物质等运送至溶酶体降解用以维持细胞稳态和正常生理功能，根据其发生的细胞器不同可分为线粒体自噬、溶酶体自噬、细胞核自噬等等。之前有研究发现表皮分化的过程中有核自噬的参与，但具体的分子调控机制尚无报道。
2024年5月28日，来自美国芝加哥大学的吴小阳课题组在Developmental Cells上在线发表了题为VAMP2 controls murine epidermal differentiation and carcinogenesis by regulation of nucleophagy的研究论文，该研究利用条件基因敲除小鼠模型，结合定量蛋白组分析和体内外功能实验，揭示了一种SNARE蛋白——突触小泡相关膜蛋白2（vesicle associated membrane protein 2, VAMP2）可以与自噬起始复合体的重要成员FIP200（FAK family kinase-interacting protein of 200 kDa）结合，并且在小鼠表皮分化和皮肤癌的发生中发挥重要作用。
研究人员首先通过对包含近10,000个小鼠全长基因的慢病毒shRNA文库筛选和高通量测序分析，筛选到大量推定的表皮角化细胞分化相关基因，其中一种囊泡转运相关蛋白VAMP2引起了研究人员的注意。为了确认VAMP2在小鼠表皮分化过程中的作用，研究人员构建了表皮细胞中VAMP2条件敲除小鼠，并通过病理切片和免疫荧光发现了VAMP2缺陷小鼠皮肤呈现明显的角化不全（parakeratosis）现象，即皮肤角化层的细胞中仍有滞留未消失的细胞核，这也是很多涉及表皮分化异常类皮肤疾病包括银屑病和皮肤癌的重要临床表征。为了进一步确定VAMP2是否通过核自噬参与调控表皮分化的过程，研究人员分别通过活细胞成像和双光子显微镜对钙诱导分化的表皮角化细胞和裸鼠皮肤移植类器官的观察发现，VAMP2缺失在体内体外水平均导致明显的细胞核滞留现象。
随后，研究人员通过差速离心结合免疫沉淀的方式对VAMP2相关囊泡进行分离并对其内容物进行质谱分析后发现自噬起始复合体的重要成员FIP200是其关键结合蛋白；另外，VAMP2在分化的表皮角化细胞以及表皮分化过程中与LC3，WIPI1等自噬相关因子呈现明显共定位的现象也表明了其通过协调自噬分子机器调控核自噬和表皮分化。
表皮分化异常和角化不全通常与皮肤肿瘤的发生密切相关。研究人员发现VAMP2以及FIP200的缺失均会显著促进皮肤肿瘤的发生发展，相关肿瘤样本的免疫组化和免疫荧光结果显示细胞增殖水平明显升高且表皮分化出现显著异常。
综上所述，这项工作发现VAMP2能通过与自噬相关因子的相互作用，通过核自噬方式调节表皮分化和维持皮肤稳态，对理解多种表皮分化异常相关的病理状态具有广泛的意义，或为表皮分化失衡引起的皮肤肿瘤或银屑病的治疗提供了潜在方案。
原文链接：
https://www.cell.com/developmental-cell/fulltext/S1534-5807(24)00321-6?rss=yes
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